陈鹏课题组始终致力于开发适用于活细胞环境的蛋白质化学反应。在本工作中，他们将基于钯催化剂的”脱掩护反映”与非天然氨基酸定点插入技术相联合，通过优化生物相容的小分子钯催化剂跟化学保护基团，胜利发展了一种活细胞内的普适性蛋白质激活技术。该方法通过将一种带有化学保护基团的赖氨酸（炔丙基碳酸酯-赖氨酸，Proc-赖氨酸)以非天然氨基酸的情势定点代替目的蛋白质上症结活性位点的自然赖氨酸，使蛋白质的活性处于“封闭”状况。利用可能高效催化“脱维护反应”的钯化合物，他们在活细胞内实现了蛋白质侧链的原位脱保护反响（Proc-赖氨酸向天然赖氨酸的转化），使该蛋白质从新回到“开启”状态，实现“原位”激活。这一策略的上风在于将非天然氨基酸直接插入了目标蛋白质酶的催化活性位点，使其处于完整“关闭”的状态；而在激活进程中只有发生少量的处于“开启”状态的蛋白质就足以对其功效及相干生物学功能进行研究,管理咨询。
利用化学小分子调控生物大分子是化学与生命科学穿插范畴内长期关注的问题，而如何在活体环境下实现高度特异的调控是目前面临的最大挑衅之一。2014年3月16日，北京大学化学与分子工程学院陈鹏课题组在《做作?化学》杂志在线发表了题为“Palladium-triggered deprotection chemistry for protein activation in living cells”的研究论文，首次利用小分子钯催化剂激活了活细胞内的特定蛋白质。
在研讨中，他们将该策略用于多种含有要害赖氨酸残基的蛋白质酶的激活，证实了该办法存在很强的普适性。接着，他们应用此技术深刻研究了一种细菌三型分泌体系的毒素效应蛋白OspF（磷酸丝氨酸裂解酶）对宿主细胞内的胞外信号调节激酶（Erk）参加的信号转导通路的影响。今后他们拟将这一策略拓展到赖氨酸以外的蛋白质侧链上及其余生物大分子上，从而进一步进步该方式的实用范畴。
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该工作为发展蛋白质的小分子激活方法，尤其是适用于活细胞及活体的激活策略，供给了新的思路，为“在体”调控蛋白质活性提供了新的工具。北京大学化学与分子工程学院10级博士研究生李劼是该论文的第一作者。该项工作得到了国度天然迷信基金委、科技部、教导部、北大-清华性命科学结合核心的赞助。
基于小分子钯催化剂的活细胞蛋白质特异激活技巧
编纂：舍予
原文链接：
作为生物体内含量最多的一类生物大分子，蛋白质简直介入了所有的生命运动，因而“在体”研究与调控其活性及生物功能意思重大。与发展较为成熟的蛋白质活性克制剂及相应的“功能缺失性”研究比拟，小分子激活剂对研究蛋白质的构造与功能更为有效。这重要是由于后者能够在活细胞及活体动物、组织内实现“功能失掉性”研究，从而为目标蛋白质在天然环境下的功能及其在生命活动中表演的角色提供更正确和过细的信息。然而，通过小分子实现蛋白质的原位激活是一项极具挑战性的义务，目前大多数成功的例子都起源于大范围小分子库筛选而取得的针对某一特别蛋白质靶标的“别构剂”，而不一种普遍适用于不同类型蛋白质的普适性小分子激活策略。
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