化学学院李笑宇课题组在DNA模板把持技巧方面获得新进展

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相关工作得到了国度天然迷信基金委员会、科技部，教导部和北京大学的赞助。

图1：a) 用单一模板进行DNA-encoded library (DEL)的合成。b) 含有Inosine的单一模板构造。

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图2：DNA模板把持下 (DPAL) 双探针系统对小分子蛋白质靶点的辨认跟捕捉。

DNA模板控制是一种应用DNA的碱基互补配对原理，以及DNA作为生物大分子的特征来对有机化学反映，分子间彼此作用进行掌握，增进,企业内训，和标记的技术。近年来在有机合成，药物化学和化学生物学研究中得到普遍运用。并且也被当今重要制药公司采取，作为药物筛选办法，进行针对一系列主要靶点的药物研发。化学院有机所李笑宇课题组始终从事与DNA模板控制相干的研究工作，近期获得了两个方面的进展。

在发明一种存在生物活性的小分子后，可能正确地对该小分子所结合的蛋白质靶点的标记和识别，是说明其生物活性的分子机理，懂得所调控的信号传导通路，以及进行根据靶点的分子探针设计，进行药物研发的中心环节之一。该课题组将DNA模板节制引入到了对蛋白质的标记和靶点识别的工作中，发展了一种基于DNA的双探针体制DPAL (DNA-Programmed Affinity Labeling)。该技术将小分子和蛋白质靶点的结合与标志离开，通过两个DNA探针的碱基互补配对，并且引入光交联的方式，从而对小分子所结合的蛋白质靶点进行抉择性地捕获。该技巧解决了光交联基团对小分子自身和蛋白质联合性质的影响，实现了对低丰度 (0.02%)和低结协力 (解离常数Kd 3.2 μM) 蛋白质的取舍性捕获和标记。该课题组正在将DPAL利用到一系列的小分子探针机理研讨和靶点识别的工作中。(Gang Li, Ying Liu, Yu Liu, Li Chen, Siyu Wu, Yang Liu, and Xiaoyu LiAngew. Chem. Intl. Ed. 2013, 52, 9544-9549.)

DNA模板控制下进行分子库的合成底本在模板和分子库化合物之间是1对1的关联。即假如要合成一个1,000,000个化合物的分子库，就首先需1,000,000个DNA模板。对于DNA模板的合成，以及更为重要的序列设计，成为当今模板控制下分子库合成的一个难点。李笑宇课题组的研究工作利用了一种特别的DNA碱基：Inosine (次黄嘌呤核苷，简写为“I”)。Inosine是一种自然核苷，然而和惯例的ATCG不同，Inosine能够非挑选性地和ATCG中任意一个碱基进行互补配对。利用这一特色，以及光裂解基团，酶联编码等设计，该课题组发展了一种单一模板技术 (universal template)。该技术可以使得所要合成的分子库不管有如许庞杂，即使是有1,000,000个化合物，也能够仅仅用一个模板实现合成，大大地简化了DNA模板控制下的分子库合成。这一方法在高化学多样性的分子库的构建和相应的药物筛选中得到应用。(Yizhou Li, Peng Zhao, Mingda Zhang, Xianyuan Zhao, and Xiaoyu LiJ. Am. Chem. Soc.2013, ASAP)

编纂：素馨

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